Nature Genetics：谭旭、杨勇课题组阐明遗传学皮肤病的新机制

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近日， 国际权威遗传学杂志《自然·遗传学》（Nature Genetics）发表中国科学家最新成果： 清华大学药学院和医学院传染病中心谭旭课题组与北京大学第一医院杨勇课题组合作，在国际上首先确定了遗传性大疱性表皮松解症的一种新型致病基因KLHL24及其全新发病机理。该研究同时发现了KLHL24是调节表皮结构分化及蛋白代谢稳态的重要基因，揭示了皮肤角蛋白泛素化的信号传导通路，并且为角蛋白异常性疾病治疗提供了新思路。

        遗传性大疱性表皮松解症（epidermolysis bullosa, EB）的病因是皮肤结构蛋白缺陷，这会导致皮肤脆性增加，轻微损伤即能引发患者皮肤起疱或表皮大片脱落与糜烂。在皮肤反复损伤后，患者将出现严重并发症，如食道粘膜狭窄、手指并指挛缩、角膜瘢痕化导致眼睛失明等。由于自出生起皮肤就如蝴蝶翅膀般脆弱，EB患者也通常被称为“蝴蝶宝贝”。这些蝴蝶宝贝每天都生活在皮肤损伤的剧痛中，有着居高不下的致残率与致死率。因此，EB是公认让患者最为痛苦，也最为严重的遗传学皮肤病之一。遗憾的是，目前EB尚无安全有效的根治方法。

        本次中国学者们的发现则让人们更好地理解这种罕见疾病的致病机制： 北大第一医院的临床研究发现，泛素化连接酶编码基因KLHL24的起始密码子突变能导致一种全新的EB类型。这个突变导致KLHL24编码蛋白从下游第29个密码子开始翻译，从而丢失前28个氨基酸。谭旭课题组研究发现，突变后截短的KLHL24蛋白因自身泛素化程度下降，变得更加稳定。进一步研究找到了KLHL24的泛素化底物是皮肤角蛋白14。KLHL24的稳定性增强的突变导致大量正常的皮肤角蛋白14被KLHL24泛素化及降解。而角蛋白14是维持表皮细胞结构稳定的重要骨架蛋白，它的大量降解会导致表皮细胞连接功能减弱，皮肤脆性增加。研究同时发现KLHL24是一种调节正常表皮细胞分化的重要基因。

        该研究成果以长文形式在线发表于国际遗传学顶尖杂志《自然·遗传学》（Nature Genetics）上，题为“Stabilizing mutations of KLHL24 ubiquitin ligase cause loss of keratin 14 and human skin fragility”。通讯作者为清华大学药学院和医学院传染病中心的谭旭研究员和北大第一医院的杨勇。北大第一医院的林志淼副教授，清华大学研究生李硕和北大医学部的博士生冯程为共同第一作者。清华大学生命科学学院的邓海腾课题组和北京生命科学研究所的陈婷课题组也有贡献。该工作得到了国家自然科学基金委，中组部青年千人计划和清华－北大生命科学联合中心的资助。

        该研究首次探明了皮肤角蛋白泛素化的一个重要通路，开拓了皮肤损伤修复与泛素化关系研究新领域，并有望为角蛋白异常导致的疾病治疗开辟全新途径。国际审稿人认为这项工作激动人心，对未来的研究有深远的影响。